La chiesa, già dedicata a Santo Stefano protomartire, prese il nome di San Francesco nel 1267, quando diventò sede dell’omonimo convento dei Frati Minori Conventuali (ora sede del Comune), soppresso nel 1809.
La chiesa di San Francesco è collocata nel centro storico della città.
La chiesa è sede della Confraternita di Santa Maria del Suffragio. In essa, ogni martedì sera, si celebra la santa Messa (i martedì di Sant’Antonio) essendo collegata alla chiesa di Sant’Antonio da Padova, anche questa sede dell’omonima confraternita.
Assai frequentate le novene di Santa Barbara, patrona secondaria di Isernia, sia in giugno che in dicembre, e la tredicina di sant’Antonio in giugno. Da questo luogo prendono avvio le processioni di Santa Barbara e di Sant’Antonio nel mese di giugno di ogni anno.